폐암에 대한 EGFR 표적

EGFR은 폐암 환자에게 친숙한 돌연변이 표적입니다. 연구에 따르면 중국 폐암 환자의 절반 이상이 EGFR 돌연변이를 갖고 있으며 이는 서구 세계보다 훨씬 높습니다. 이 때문에 EGFR 돌연변이는 '신이 중국인에게 준 선물'로 불린다. EGFR 돌연변이 중 가장 고전적인 돌연변이는 19del 및 21 엑손 L858R 돌연변이로 85~90%를 차지하며, 엑손 18에서는 희귀 돌연변이가 3%, 엑손 20에서는 어려운 돌연변이가 7%를 차지한다. .

실제 임상 적용에서는 19del과 엑손 21 L858R을 가진 폐암 환자를 하나로 묶어서 치료하는 경우가 많다. 그러나 임상 연구에서 하위그룹을 세분화하여 EGFR 표적 약물에 대한 이들 두 그룹의 민감도가 정확히 동일하지 않음을 확인했습니다. 따라서 가장 일반적인 EGFR 표적 약물인 "분류 및 치료"라는 개념으로 19del 및 L858R 돌연변이를 치료합니까?

광동성인민병원 우이룽 교수는 2020년 제17회 폐암 정상회의 포럼에서 EGFR 민감성 돌연변이의 두 가지 아형(엑손 19Del과 엑손 21 L858R)을 세분화할 필요가 있으며, 이들이 뇌 전이의 경우 다양한 치료법이 적용됩니다.

? Del19 환자의 경우 2세대 TKI 아파티닙과 L858R의 경우 3세대 TKI 오시머티닙이 선호됩니다. 돌연변이 환자의 경우 2세대 TKI 다코미티닙, 1세대 TKI 에를로티닙(타세바) + 베바시주맙 또는 이코티닙(케메나)이 선호된다.

?뇌전이 환자의 경우 3세대 TKI 오시머티닙과 1세대 TKI icotinib이 선호됩니다. 19 Del은 L858R과 다릅니다.

이를 알려면 그 이유를 알아야 합니다. 다음으로, EGFR 돌연변이마다 다른 치료 옵션이 선택되는 이유에 대해 설명하겠습니다.

? 1. 분자 구성이 다르다는 점에서

19Del은 aC-helix 영역에 위치하고 L858R은 A-LOOP 영역에 위치합니다. 인산화에 영향을 줄 수 있는 경우 21 L858R 돌연변이는 19Del보다 더 높은 인산화 상태를 나타낼 수 있으며 EGFR TKI에 대한 반응은 약간 나쁜 반면, 19Del은 EGFR TKI에 대한 반응률이 더 높고 예후가 더 좋습니다.

2. 두 종류의 돌연변이를 가진 환자의 임상적 특징은 다르다

21 L858R 돌연변이는 다른 유전자의 돌연변이를 더 많이 결합하는 것으로, 즉 *** 돌연변이의 빈도는 69%로 더 높은 반면, 19Del 결합 *** 돌연변이의 빈도는 41%입니다. 결합된 돌연변이의 빈도가 높을수록 저항성 가능성도 높아집니다. 이는 실제로 동일한 EGFR TKI가 19Del 집단보다 21개 L858R 돌연변이 집단에서 덜 효과적이라는 것을 어느 정도 설명합니다. 여러 대규모 무작위 대조 시험(RCT)에서 1세대, 2세대, 3세대 EGFR-TKI가 19개 del 및 21개 L858R 돌연변이가 있는 환자의 치료에서 전반적으로 무진행 생존 기간(PFS)에서 서로 다른 효능을 보이는 것으로 나타났습니다. 아래 표에 표시된 것처럼 19개의 del 돌연변이가 있는 환자의 전체 생존율은 21개의 L858R 돌연변이가 있는 환자보다 유의하게 높았습니다. 3. 두 가지 약물 내성 메커니즘은 다릅니다.

19DEL 환자는 T790M 돌연변이가 발생할 가능성이 더 높으며(63% 대 38%), 따라서 19Del의 후속 성공적인 시퀀스가 ​​더 가능성이 높습니다. 19Del 돌연변이, 아파티닙과 오시머티닙이 선호되는 이유는 무엇입니까?

1. 화학요법과 비교하여 1세대 EGFR-TKI 1차 치료는 PFS를 유의하게 연장시켰으나 전체생존(OS)에서는 이점이 발견되지 않았습니다. 그러나 -LUX-Lung3 및 LUX-Lung 6 연구를 통해, A 파티닙은 Del19 환자군, 특히 엑손 19 결실 돌연변이(Del19)가 있는 아시아 환자에서 화학요법에 비해 유의미한 OS(전체 생존) 이점을 제공하는 것으로 입증된 최초의 표적 약물인 것으로 나타났습니다. 전체 생존(OS) 혜택. 그리고 보안은 통제 가능합니다.

2. 또한, 19del 폐암 환자는 1세대 또는 2세대 EGFR-TKI 사용 후 T790M 돌연변이가 발생할 가능성이 더 높습니다. 대부분의 임상 데이터에 따르면 "1+3세대" 순차 치료와 비교하여 "2+3세대" 순차 치료는 치료를 받으면 T790M 돌연변이가 발생할 가능성이 더 높습니다. 일관된 치료 요법으로 생존 기간이 길어지고 Del19 환자가 더 많은 혜택을 누릴 수 있습니다. 2019년 AntiCancerRes에 발표된 일본 다기관 후향적 연구에 따르면 아파티닙에 이어 오시머티닙에 이어 '1세대 표적치료제'에 이어 오시머티닙의 ORR과 질병통제율(DCR)이 현저히 높은 것으로 나타났다. 치료군의 ORR은 각각 82.9%와 53.9%, DCR은 각각 91.4%와 71.1%였다. 또한 GioTag real-world 연구 결과에 따르면 Del19 아시아인 환자의 전체 생존(OS) 중앙값은 아파티닙에 이어 오시머티닙으로 치료한 경우 4년에 가까운 것으로 나타났습니다. 따라서 RCT와 RWS 결과를 보면 아파티닙의 1차 치료 효과가 확실하다는 것을 알 수 있다.

3. FLAURA 연구 결과에 따르면, 전체 모집단의 PFS가 18.9개월일 때 Del19 돌연변이의 PFS는 21.4개월에 도달한 반면, L858R 돌연변이의 PFS는 14.4개월에 불과했습니다. 안전성 관점에서 볼 때, 오시머티닙은 1세대 및 2세대 EGFR TKI보다 부작용이 적고, 환자에게 더 잘 받아들여지고 내약성이 더 좋습니다. 현재 오시머티닙은 국내외에서 상용화됐으며, 최신 NCCN 가이드라인에서는 EGFR 돌연변이 환자에게 우선순위로 권고하고 있으며, 중국임상종양학회(CSCO) 가이드라인에도 레벨 1 권고사항으로 등재돼 있다. 따라서 오시머티닙은 19del 환자, 특히 뇌 전이가 있는 환자에게 우선순위 옵션이 될 수 있습니다.

19del, 아파티닙 또는 오시머티닙 중 어느 것을 선호해야 합니까?

뇌전이가 있는 경우 먼저 오시머티닙을 선택할 이유가 없습니다. 뇌전이가 없다면 약물 선택은 효능과 가격에 지나지 않습니다. 효능 측면에서는 현재 2세대 아파티닙과 3세대 오시머티닙에 대한 직접적인 직접적 연구는 없고, 둘 다 현재 대중적으로 권장되고 있어 현재 연구 데이터를 보면 둘이 균등하게 일치하는 것으로 나타나고 있다. 환자가 수용할 수 있는 약품 가격을 고려하면 아파티닙과 오시머티닙은 현재 의료 보험에 포함되어 있습니다. 따라서 구체적인 비용은 아래 그림에 나와 있습니다. 따라서 월별 의료 보험 환급 후 오시머티닙의 월 비용은 1674위안/박스입니다. . L858R 돌연변이

다코미티닙, A+T 및 이코티닙이 선호되는 이유는 무엇입니까?

1. ARCHER 1050 연구에서 다코미티닙은 게피티닙과 비교하여 엑손 19 결실 및 엑손 21 L858R 치환 민감 돌연변이 모두에서 PFS 및 OS가 개선되었습니다. 그러나 L858R의 하위군 분석에서는 다코미티닙군 중앙 OS가 32.5개월로 게피티닙군 23.2개월보다 9.3개월 길어졌고, 사망위험도 33.5% 감소했다(HR=0.665, double Side P). =0.0203).

2. CTONG1509 연구의 하위그룹 분석에 따르면 21L858R 환자의 치료에서 엘로티닙 단독 치료와 비교하여 베바시주맙과 엘로티닙(A+T)의 이점이 더 유의미한 것으로 나타났습니다. PFS 결과는 19.5개월로 TKI 단독요법의 9.7개월보다 약 10개월 더 길었다. 이는 현재 진행 중인 항혈관 EGFR-TKI 병용요법의 전향적 임상시험에서 얻은 최고의 결과이기도 하다.

3. INCREASE 연구 결과, EGFR 21L858R 돌연변이가 있는 진행성 NSCLC 환자에서 이중 용량 이코티닙이 기존 용량 이코티닙보다 더 나은 효능과 관리 가능한 안전성을 보여준 것으로 나타났습니다. 임상에서는 이코티닙의 용량을 두 배로 늘리는 것이 이러한 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공합니다. L858R 돌연변이, 세 가지 주요 옵션 중에서 선택하는 방법은 무엇입니까?

1. L858R 돌연변이 및 뇌 전이가 있는 폐암 환자의 경우 유효성 측면에서 오시머티닙이나 케메나가 선호된다. 뇌 전이가 없고 21-L858R 돌연변이가 없는 폐암 환자의 경우 다코미티닙, A+T 또는 이코티닙의 세 가지 옵션 중에서 선택할 수 있습니다.

그 중 다코미티닙의 PFS는 다른 약물보다 우수할 뿐만 아니라 현재 전체생존(OS) 혜택이 있는 유일한 EGFR-TKI이며, A+T 병용 요법은 TKI 단일 약물에 비해 PFS를 크게 연장할 수 있으며 최고 기간은 19.4개월입니다. 지난 한 달 동안 L858R 돌연변이 환자에게 더 적합한 요법이 되었지만, A+T 병용 요법에서 3등급 이상 이상반응의 수가 크게 증가했습니다. 2. 가격면에서는 다코미티닙 : 1345.05위안/박스(125mg*21정), 의료보험 환급 후 1729.35위안/월 다코미티닙 단가는 1박스당 5660위안, 한달에 4박스 사용한다. 아직 의료보험에 포함되지 않았지만 환자 지원 정책도 시작했습니다. 저소득 및 중간소득 환자에 대한 최초 지원은 "4+N(12개월)"이고 후속 지원은 "4+X(질병까지)입니다. 즉, 이 지원계획을 이용할 경우 환자는 자비로 4개만 구입하면 된다. 질병이 진행될 때까지 다코미티닙을 복용하면 지원을 신청할 수 있다. 연간 평균 치료비는 약 22,640위안 정도에 불과하며, 평균 월 치료비는 월 1,887위안이다. ?에를로티닙+베바시주맙: 그 중 베바시주맙은 2019년 의료보험 협상에서 다시 24.92% 인하돼 1병당 1,500위안(100mg) 가격으로 국민의료보험에 포함됐다. to bevacizumab 단클론항체의 기존 투여량은 15mg/Kg이므로 60Kg 환자에 대한 bevacizumab 비용은 13,500위안이며, 의료보험 환급 후(70% 환급율에 따름) 4,050위안, erlotinib 비용은 1회당 4,050위안입니다. 의료보험 적용 후 월 비용은 729위안이므로 A+T 플랜 이용 시 월 비용은 기본적으로 4,800위안 정도이며 이는 의료보험 환급 후 금액이다.

요약:

1. Del19 폐암 환자의 경우 오시머티닙이 1차 선택이 될 수 있으며 그 다음은 아파티닙이 될 수 있습니다.

?2. L858R 돌연변이가 있는 폐암 환자의 경우 dacomitinib 또는 icotinib이 A+T보다 저렴합니다. 또한 dacomitinib은 현재 OS 혜택이 있는 유일한 EGFR이므로 전체적으로 dacomitinib이 가능합니다. 먼저 추천을 받으세요.