폐렴구균 백신에 대한 연구 진행 상황

1927년에 쥐에게 폐렴구균피막다당류(PNCPS)를 주사하면 죽은 전균 백신과 동일한 면역 보호 효과를 제공할 수 있다는 사실이 발견되었습니다.

인간에서 폐렴구균 협막 다당류의 면역원성은 1930년에 보고되었습니다. 얼마 지나지 않아 다른 연구자들도 동일한 결과를 얻어 유형별 협막다당류의 면역원성을 확인하고 PNCPS 백신에 대한 연구를 시작했습니다. 1938년에는 1형과 2형의 2가 폐렴구균 피막 다당류 백신이 사용되었으며, 각 다당류를 1mg씩 투여하여 40,000명을 대상으로 최초의 대규모 현장 시험을 실시했지만 접종군의 발병률은 낮았다. 대조군에 비해 불완전한 세균학적 테스트로 인해 저자는 면역 효과에 대해 완전히 긍정적인 결론을 내리지 못했습니다. 4가 PNCPS 백신의 효능은 1945년에 명확하게 확인되었습니다. 4가백신에는 PNCPS 1형, 2형, 5형, 7형이 각각 30~60μg씩 함유되어 있다. 예방접종 시험군으로는 군사훈련기지에서 남성 청년 8,586명을 무작위로 선정하고, 일반 식염수를 접종할 또 다른 8,449명을 무작위로 선정했다. (위약)을 대조군으로 사용했습니다. 임상시험 참가자들은 6개월 동안 관찰됩니다. 백신에 포함된 유형에 의한 폐렴은 접종군에서 4례, 대조군에서는 26례가 발생하였다(p<0·0001). 접종군의 4건은 모두 접종 후 2주 이내에, 대부분의 접종자들이 항피막항체가 발생하기 전 발생했다. 두 그룹 모두 백신에 포함되지 않은 폐렴구균으로 인한 폐렴 발생률에는 차이가 없었습니다. 즉, 보호는 유형별로 다릅니다. 백신 접종군에서는 백신에 포함된 폐렴구균 유형의 보균자가 대조군에 비해 적고, 집단면역이 백신에 포함된 동일한 유형에 의해 발생하는 질병을 통제하여 발생률을 줄일 수 있음이 입증되었습니다. 이번 시험에서는 주사 부위의 약간의 통증과 약간의 발열 반응을 제외하고는 백신 접종에 따른 심각한 부작용은 관찰되지 않았습니다.

1947년에는 PNCPS 1형, 2형, 3형이 포함된 2가 및 3가 백신이 주로 50세 이상의 사람들을 대상으로 면역 효과에 미치는 영향에 대한 연구가 보고되었습니다. 6년 동안 무작위로 5,750명을 대상으로 예방접종을 실시했고, 5,153명을 대조군으로 활용한 결과, 예방접종을 받은 세균에 의한 균혈증 및 비균혈증 질환이 90% 이상 감소한 것으로 나타났다. . 유사한 백신에 대한 다른 연구에서는 최대 6종의 협막다당류를 함유한 백신을 항원간 간섭이나 부작용 없이 사용할 수 있으며, 1회 항원 주사 후 국민의 1/3~1/2이 가장 높은 항체에 도달할 수 있는 것으로 나타났습니다. 수준을 5~8년 동안 유지합니다. 임상용으로 승인된 6가백신은 2종인데, 하나는 캡슐형 항원 1형, 2형, 3형, 5형, 7형, 8형을 함유한 성인용이고, 다른 하나는 1형, 캡슐형 항원형 4, 6, 14형을 ​​함유한 소아환자용이다. 18호와 19호는 당시 페니실린이 시장에 나온 지 얼마 되지 않았고, 폐렴구균 질환 치료에 대한 항생제의 유효성에 대해 매우 낙관적인 태도가 있었기 때문에 널리 사용되지는 못했습니다. 1960년대 이후 중단되었다. 이때 항생제 치료에도 불구하고 폐렴구균 질환의 사망률은 여전히 ​​높았으며, 약제내성 균주가 증가하면서 사람들은 다시 PNCPS 백신 개발에 관심을 갖기 시작했다.

1978년에는 14가 PNCPS 백신이 미국에서 공식 출시되었으며 유형 1, 3, 4, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 12F, 14, 18C, 19F, 20층과 23층.

1983년에는 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A 등 23가 PNCPS 백신이 성공적으로 개발돼 시판됐다. 12F, 14 및 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F 유형. 현재 미국 약전, 유럽 약전, 영국 약전에 포함되어 있습니다. 중국은 2000년 23가 PNCPS 백신을 개발해 임상시험을 마쳤다. 중국 백신은 다양한 다당류 항원을 등장성 식염수에 50μg/ml 농도로 녹이고 방부제로 0.30% 페놀(나프톨은 해외에서 사용)을 첨가해 만든다. 백신 용량은 0.5ml 피하주사 또는 근육주사로 하였으며, 그 결과 두 투여경로 간에 면역반응에 큰 차이가 없음이 입증되었다. 대부분의 다당류는 수용액에서 안정적이지만 포스포디에스테르 결합을 가진 다당류는 불안정할 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 이러한 다당류는 점차적으로 가수분해되어 분자가 작아지고 궁극적으로 항원성이 감소합니다. 다양한 종류의 다당류의 화학적 조성은 각국의 약전에 명확히 규정되어 있으며, 겔 여과로 측정할 때 분자 크기에 불순물이 포함되어서는 안 됩니다.

PNCPS는 넓은 용량 범위에서 인간에게 면역원성을 나타냅니다. 초기 연구에서는 약 1,010개의 폐렴구균이 정기적으로 항체 반응을 유발하는 데 필요하다는 사실이 입증되었습니다. 나중에 이 박테리아 수는 30~40μg의 피막 다당류를 생산할 수 있으며 25μg 이상의 용량으로 유발되는 항체 반응과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 캡슐형 다당류는 크기에 거의 차이가 없습니다.

미국에서는 23종의 폐렴구균 피막형이 약물내성 균주의 90%, 인기 균주의 85~90%를 커버할 수 있는 반면, 핀란드에서는 인기 균주의 95%를 커버할 수 있다. 노르웨이 북부는 인기 있는 품종의 88.7%를 커버할 수 있습니다. 여러 테스트 결과, 23가 PNCPS 백신의 1차 접종이 인체에 안전한 것으로 나타났습니다. 그러나 재접종의 안전성에 대해서는 여전히 논란이 남아 있습니다. 23가 PNCPS 백신으로 1차 접종 후 5년이 지난 노년층을 대상으로 재접종한 결과, 1차 접종에 비해 홍반, 부기 등 더 심각한 국소 부작용이 발생할 가능성이 더 높은 것으로 나타났다. 그러나 또 다른 시험에서는 56~79세의 15명이 다시 접종을 받았고, 노인들은 14가 PNCPS 백신을 접종한 뒤 6년 뒤 23가 PNCPS 백신을 다시 접종한 것으로 나타났다. 1차 접종 및 재접종 후 이상반응은 5명만이 접종 부위에 경미한 궤양과 압통을 경험했습니다. 이는 노인들이 23가 PNCPS 백신을 다시 접종해도 안전하다는 것을 보여줍니다. 23가 PNCPS 백신은 다음과 같은 단점이 있다. ① PNCPS는 T세포 비의존적 항원으로 1차 접종으로 방어 수준의 항체를 유도할 수 있으나, 재접종으로는 감소된 항체를 1차 접종 후 수준으로 끌어올릴 수 없고, ② 폐렴구균 감염 위험이 높은 2세 미만 어린이에게는 백신이 효과적인 보호항체반응을 유도하지 못한다. 헤모필루스 인플루엔자(Hib) 접합백신의 경험에 따르면, 다당류와 담체 단백질의 양성 결합은 면역원성을 증가시킬 수 있습니다. 이 접합백신은 영유아에서 더 높은 보호 항체 수준을 유도할 수 있으며, 헤모필루스 인플루엔자균(Hib) 발생률을 크게 줄일 수 있습니다. Hib 백신 접종 국가의 Hib 관련 질병. 따라서 현재 많은 학자들이 PNCPS 단백질 결합백신의 단점을 보완할 수 있는 PNCPS 단백질 결합백신의 활용을 기대하며 PNCPS 단백질 결합백신 연구에 매진하고 있다. 현재 유럽과 미국의 PNCPS-단백질 결합백신 개발은 초기의 1가 결합백신에서 11가 결합백신으로 발전되어 있으며, 결합백신의 PNCPS 종류는 유행하는 세균의 종류와 약물을 종합적으로 고려하여 결정된다. - 저항성 박테리아 유형. 현재 역학 연구에 따르면 폐렴구균 박테리아는 90가지가 넘지만 그 중 소수만이 질병을 유발합니다. 7~11가지 혈청형으로 구성된 다가백신은 구균성 중이염(AOM)의 61%~95%를 커버할 수 있습니다. ,

1989년 미국에서 유행한 세균 종류는 검출률에 따라 14, 4, 1, 6B, 3, 8, 7F, 23F, 18C, 19F, 9V, 많은 국가에서 12F, 19A, 9N, 175, 22F, 20, 33F, 15B, 10A, 11A, 17F 및 2형 약물 내성 폐렴구균의 주요 유형은 1형, 6B, 14, 19F 및 23F입니다. 다양한 다가 접합 백신 PNCPS 혈청형 조합.

단백질 운반체의 선택 원리는 다음과 같습니다. ① 신체의 세포 면역을 자극하고, 흉선 비의존 다당류 항원을 흉선 의존 항원으로 전환하고, 면역 기억을 유도합니다. ② 소아의 보호 항체 반응을 강화합니다. 2세; 일반적으로 사용되는 담체 단백질에는 주로 파상풍 톡소이드(TT), 디프테리아 톡소이드(DT), 무독성 디프테리아 독소 변종(CRM197) 및 수막구균 외막 단백질(OMP)이 포함됩니다. 그러나 톡소이드는 운반체로서 특정한 한계를 가지고 있습니다. 해독된 톡소이드의 단백질 구조는 변하여 면역원성에 영향을 미칠 수 있습니다. 백일해 톡소이드, 장티푸스 편모 및 뉴몰리신(PLY)도 잠재적 접합체입니다. 1가 접합백신은 1가 PNCPS와 담체 단백질이 적절한 pH 값으로 직접 결합되거나 링커로 연결된 형태로 구성됩니다. 예를 들어, 14형 PNCPS의 아디핀 히드라지드 유도체와 백일해 톡소이드는 pH 3.9에서 카르보디이미드 결합 방법을 통해 축합되어 접합체를 형성합니다.

다가 접합백신의 제조는 다양한 1가 접합백신을 혼합하여 제조된다. 백신은 용량당 0.5ml로 제제화되었으며 각 유형의 피막 다당류가 1~10μg씩 포함되어 있습니다. 그러나 접합백신의 PNCPS 함량으로 인해 발생하는 항체반응은 10μg을 초과하는 경우 크게 감소한다. 이는 CPS의 향상된 응답 강도 및 특정 메모리 B 셀 수와 관련이 있을 수 있습니다.

2세 미만 영유아 그룹은 각각 생후 2개월, 4개월, 6개월에 4가 PNCPS OMP 접합백신을 접종했고, 나머지 그룹은 만 4개월, 6개월에 접종했다. , 그리고 14개월. 그 결과, 두 소아군의 항-14 및 19F 항체 수치는 초차 접종 후 유의하게 증가한 것으로 나타났으나, 항체농도가 1μg/ml 이상인 소아의 수는 23회 접종군에 비해 유의하게 증가하지 않은 것으로 나타났다. 2차 접종 후와 3차 접종 후 4가의 PNCPS 백신 접종 후 4종에 대한 특이항체 수치가 유의하게 증가하였고, 항체 농도가 1μg/ml 이상인 소아의 수도 유의하게 증가하여 접합체가 백신은 2세 미만의 영유아에게 좋은 면역원성을 보였으며, 1~2회 접종 후 유아군의 항체 반응은 유아군과 유사했습니다. 7가 접합백신으로 영유아 37,868명을 대상으로 대규모 임상시험을 실시한 결과, 3회 접종 후 7종에 대한 혈청 항체가 생성되는 것으로 나타났다. 피험자의 97%가 0.15μg/ml 이상에 도달한 반면, 대조군은 5%~35%에 불과했습니다. 이 백신은 영유아에게 강력한 면역원성을 갖고 있으며, 면역력을 강화한 후 기억 항체 반응을 일으키고, 침습성 폐렴구균 질환을 효과적으로 예방할 수 있으며, 중이염 및 관련 질환의 발병률을 효과적으로 줄일 수 있습니다. 7가 접합백신은 또한 우수한 면역원성을 나타낼 수 있고 23가 폐렴구균 다당 백신에 대한 비반응자에 의해 잘 용인될 수 있습니다.

1가 및 2가 접합백신을 접종한 성인의 면역원성은 최소한 23가 PNCPS 백신과 ​​동등합니다. 노인은 폐렴구균 감염의 고위험군으로, 건강한 노인의 폐렴구균 감염에 대한 접합백신의 예방 효과는 항상 큰 관심사였습니다. 50세 이상의 건강한 노인을 대상으로 5가 접합백신과 23가 PNCPS 백신을 접종한 결과, 접합백신 1차 접종 후 전신반응과 국소반응이 PNCPS 백신 1차 접종 후보다 높았다(P< 0.05) 6B형, 14형, 18C형, 23F형의 항체 역가에는 차이가 없는 반면, 접합 백신군에서는 항-19F 항체가 PNCPS 백신군에 비해 낮았다. 노인에 대한 접합백신은 23가 PNCPS 백신보다 면역원성이 더 높다는 증거입니다. PNCPS 단백질 결합 백신은 안전하며 여러 대규모 임상 시험에서 백신과 관련된 치명적이거나 장애를 일으키는 반응이 발생하지 않았습니다. 주요 이상반응은 주사 부위의 부종과 홍반이 있으며 일부에서는 미열이 발생하지만 모든 이상반응은 저절로 사라질 수 있습니다.