Tu Youyou가 연구한 '아르테미시닌'은 정확히 무엇인가요?

아르테미시닌은 세스퀴테르펜락톤계 약물로 쑥(Artemisia annua)의 줄기와 잎에서 추출한 퍼옥시기를 함유한 성분이다. 마우스 Plasmodium의 적혈구내 단계의 미세구조에 대한 이 약물의 영향은 주로 Plasmodium의 막 구조 변화로 인해 발생합니다. 이 약물은 먼저 음식물 소포막, 표면 막, 미토콘드리아 및 소포체에 작용합니다. 핵 영향의 염색질에 대한 특정 효과. 아르테미시닌의 작용 방식은 주로 표면막과 미토콘드리아의 기능을 방해하는 것으로 제안됩니다. 아르테미시닌산 결핍은 빠르게 자가포식 액포를 형성하고 기생충으로부터 지속적으로 배설되어 말라리아 기생충이 다량의 세포질을 잃고 죽게 만드는 것일 수 있습니다. 시험관 내에서 배양된 열대열원충(Plasmodium falciparum)에 의한 삼중수소 표지 이소류신의 흡수는 초기 작용 방식이 원생동물 단백질 합성을 억제하는 것일 수 있음을 보여줍니다.

아르테미시닌을 기반으로 한 병용요법은 세계보건기구(WHO)가 권장하는 표준 말라리아 치료제가 됐다. WHO는 아르테미시닌 병용요법이 현재 말라리아를 치료하는 가장 효과적인 방법이자 말라리아 약물 내성을 퇴치하는 데에도 가장 효과적인 약물이라고 믿습니다. 항말라리아제 아르테미시닌의 발견자이자 최대 생산자인 중국은 전 세계적으로 말라리아 퇴치에 앞장서고 있습니다. 말라리아 발병에 중요한 역할을 합니다.

특히 말라리아 피해 지역인 아프리카에서 아르테미시닌은 수백만 명의 생명을 구했습니다. WHO 통계에 따르면, 2000년 이후 사하라 이남 아프리카 지역에서 약 2억 4천만 명이 아르테미시닌 병용 요법의 혜택을 받았으며, 약 150만 명이 이 요법으로 인해 말라리아로 인한 사망을 피했습니다.

약동학

아르테미시닌은 경구 투여 후 장관에서 빠르게 흡수되며, 혈장 농도는 0.5~1시간 후에 최고조에 도달하고 4시간 후에는 절반으로 감소합니다. 시간, 미량만 포함됩니다. 적혈구의 농도는 혈장의 농도보다 낮습니다. 흡수된 후 조직에 분포되며 장, 간, 신장에 더 많이 함유되어 있습니다. 본 제품은 지용성 물질이므로 혈액뇌장벽을 통해 뇌조직으로 들어갈 수 있습니다. 체내에서 매우 빠르게 대사되며, 대사산물의 구조와 특성은 아직 명확하지 않습니다. 주로 신장과 장에서 배설되는데, 84%는 24시간 안에 배설될 수 있고, 72시간 안에 아주 적은 양만 남습니다. 빠른 신진대사와 배설로 인해 유효 혈중 농도가 단시간 동안 유지되는데, 이는 말라리아 기생충을 완전히 사멸시키는 데 도움이 되지 않아 재발률이 높습니다. 아르테미시닌 유도체 아르테미시네이트는 T1/2가 0.5시간이므로 반복 투여해야 한다.

적응증

주로 비박스(vivax) 및 열대열 말라리아의 증상을 조절하는 데 사용되며 클로로퀸 내성 균주의 치료에도 사용할 수 있습니다. 대뇌 유형, 황달 유형 등과 같은 열대열 말라리아. 전신성 홍반성 루푸스 및 원반형 홍반성 루푸스를 치료하는데도 사용할 수 있습니다

화학 구조

아르테미시닌의 분자식은 C15H22O5, 분자량 282.33, 성분 함량: C 63.81%, H 7.85%, 28.33%.

물리화학적 특성

무색 바늘 모양의 결정체로 쓴맛이 난다. 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 벤젠 및 빙초산에 쉽게 용해되고 에탄올 및 메탄올, 디에틸 에테르 및 석유 에테르에 용해되며 물에는 거의 용해되지 않습니다. 녹는점: 156-157℃

작용 메커니즘

아르테미시닌에는 세 가지 주요 항말라리아 메커니즘이 있습니다:

1. 자유 라디칼.

아르테미시닌과 그 유도체의 화학 구조 중 퍼옥시 브릿지 그룹은 항말라리아 효과에 있어 가장 중요한 구조이다. 퍼옥시 그룹을 변경하면 아르테미시닌의 항말라리아 효과가 사라집니다. 아르테미시닌은 체내에서 활성화된 후 자유 라디칼을 생성하고, 그런 다음 산화성 자유 라디칼이 Plasmodium 단백질과 결합하여 원자가 결합을 형성하여 단백질이 기능을 상실하고 Plasmodium이 사망하게 됩니다. 또 다른 견해는 아르테미시닌이 탄소 자유 라디칼로 전환되어 Plasmodium 단백질의 알킬화인 알킬화를 수행한다는 것입니다. 현재 이 견해는 널리 인식되고 있다[3].

2. 적혈구내 Plasmodium에 대한 직접적인 사멸 효과.

아르테미시닌은 표면막-미토콘드리아의 기능에 영향을 주고 숙주의 적혈구가 영양분을 공급하는 것을 차단함으로써 적혈구내 말라리아 기생충을 선택적으로 사멸함으로써 항말라리아 목적을 달성한다. 동시에, 아르테미시닌은 Plasmodium gametocytes에 살해 효과가 있습니다 [3].

3. PfATP6 효소를 억제하는 항말라리아 효과.

일부 연구에서는 아르테미시닌과 그 유도체가 PfATP6(Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6)에 대해 강력하고 구체적인 억제 효과가 있다고 추측합니다. PfATP6은 Plasmodium falciparum 게놈에서 유일한 SERCA(sarco/endoplasmic reticulum 칼슘 ATPase)입니다.

아르테미시닌은 PfATP6를 억제하고 Plasmodium의 세포질 내 칼슘 이온 농도를 증가시켜 세포 사멸을 유발하여 항말라리아 효과를 발휘합니다.

연구 이력

중국의 말라리아 신약 연구는 1967년에 수립된 5·23 프로젝트에서 유래됐다. 정식 명칭은 중국말라리아연구협력프로젝트로 설립됐다. 1967년 5월 23일. 일본에서는 극비 군사 프로젝트로 인해 코드네임 523이 확립되었습니다. 매우 어려운 과학적 연구 조건 하에서 Tu Youyou 팀은 중국의 다른 기관과 협력하여 "긴급 처방"과 같은 중국 고전 의학 문서에서 고된 노력과 영감을 얻은 후 아르테미시닌의 발견을 개척하고 말라리아의 발병을 개척했습니다. 치료 방법에 따라 전 세계 수억 명의 사람들이 이 "중국의 기적의 약"으로부터 혜택을 받았습니다. 380회 이상의 마우스 말라리아 검사를 마친 후 1971년 10월 한약 아르테미시닌이 성공적으로 검사되었습니다. 1972년에 중국 전통 의학인 Artemisia annua에서 효과적인 항말라리아 단량체가 분리되어 artemisinin이라는 이름이 붙었습니다. 쥐 말라리아와 원숭이 말라리아에 대한 원충 억제율은 100%에 도달했습니다.

1973년 임상연구는 실험실과 일관된 결과를 얻었고, 새로운 항말라리아제 아르테미시닌이 탄생했다. 1973년 9월에 아르테미시닌이 처음으로 임상적으로 사용되었습니다. 기밀 문제로 인해 아르테미시닌에 대한 연구 결과는 1979년까지 발표되지 않았습니다.

1981년 10월 베이징에서 세계보건기구가 주최한 '아르테미시닌' 국제회의에서 중국의 '아르테미시닌에 대한 화학적 연구'에 대한 연설은 참석자들 사이에서 큰 관심을 불러일으켰다. 이 새로운 발견은 합성 신약의 추가 설계 방향을 제시할 것이라는 점입니다."

1986년 아르테미시닌이 1급 신약인증을 새로 취득했고, 디히드로아르테미시닌도 1급 신약인증을 취득했다. 이러한 성과로 각각 국가발명상과 전국 10대 과학기술공로상을 수상했습니다.

2011년 9월, 중국의 여성 약리학자인 투유유(Tu Youyou)가 새로운 항말라리아제인 아르테미시닌과 디히드로아르테미시닌 개발에 기여한 공로로 노벨상으로 알려진 래스커상(Lasker Award)을 수상했습니다.

2015년 10월, 중국의 여성 약리학자 투유유(Tu Youyou)는 새로운 항말라리아제인 아르테미시닌과 디히드로아르테미시닌의 개발에 기여한 공로로 다른 두 명의 과학자와 함께 2015년 올해의 메달을 수상했습니다. 이는 중국 생물의학계가 지금까지 받은 세계 최고 권위의 상이다.

저항성

이르면 2003년과 2004년에 아르테미시닌 기반 병용 요법에 대한 첫 번째 저항 사례가 태국과 캄보디아 국경에서 나타났다는 보고가 있었습니다. 2005년부터 말라리아 치료에 가장 효과적인 약인 아르테미시닌은 캄보디아, 미얀마, 베트남, 라오스 및 태국 국경 지역에서 점점 더 많은 환자에게 실패하고 있습니다.

추출 공정

Artemisia annua에서 아르테미시닌을 추출하는 방법은 추출 원리에 기초하며 주로 에테르 추출과 용매 가솔린 추출이 포함됩니다. 휘발성 오일은 주로 증기 증류로 추출되고 진공 증류로 분리됩니다. 공정은 다음과 같습니다. 공급 - 물 추가 - 증류 - 냉각 - 오일 및 물 분리 - 비휘발성 성분은 주로 유기 용매로 추출되며 컬럼 크로마토그래피로 분리됩니다. 기본공정은 건조-분쇄-수침-추출(반복)-농축추출-조생성물-정제이다.

화학 합성

반합성 경로: 아르테미신산을 원료로 시작하여 5단계의 반응을 통해 아르테미시닌을 얻으며 총 수율은 약 35~50%입니다.

첫 번째 단계: 아르테미신산은 디아조메탄/요오도메탄/산의 촉매 작용 하에서 메탄올과 반응한 다음 염화니켈 존재 하에서 수소화붕소나트륨에 의해 선택적으로 환원되어 디하이드로시아닌 메틸 아르테미시네이트를 얻습니다.

두 번째 단계: 디히드로아르테미시네이트 메틸 에스테르는 테트라히드로푸란 또는 에테르 용액에서 수소화리튬알루미늄을 사용하여 아르테미시놀로 환원됩니다.

세 번째 단계: 아르테미시놀은 메탄올/디클로로메탄/클로로포름/사염화탄소 용액에서 오존에 의해 산화되어 과산화물을 얻은 후 건조하고 자일렌에서 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 고리형 알킬렌 에테르를 얻습니다.

4단계: 고리형 알케닐 에테르를 용매에 용해시키고 다음 존재 하에서 광산화적으로 합성합니다. 로즈 벵갈/메틸렌 블루/로도필린과 같은 감광제를 사용하여 디옥소테트라사이클릭 중간체를 형성한 다음 산으로 처리하여 탈카르복실화 아르테미시닌을 얻습니다.

5단계: 탈카르복실화된 아르테미시닌은 사산화루테늄 산화 시스템 또는 크롬의 작용으로 산화됩니다. 아르테미시닌을 얻기 위한 산성산화제.

전체 합성 경로: 아르테미시닌은 다양한 경로로 완전히 합성될 수 있습니다.

예를 들어, Schmil 등은 1983년에 저온에서 주요 화합물인 에놀 에테르의 광산화 반응을 사용하여 퍼옥시 그룹을 도입하는 전체 합성 경로를 보고했습니다. 이 반응은 (-)-2-이소멘톨을 원료로 사용하고 6원고리, 고리 위의 3개의 곁사슬이 알킬화되어 중간체를 형성하고, 최종적으로 퍼옥시 가교를 포함하는 세스퀴테르펜 락톤이 고리로 합성된다. Xu Xingxiang 등은 1986년에 아르테미시닌의 화학적 합성 경로를 보고했습니다. 합성은 R-(+)-2 바닐린을 원료로 사용하고 14단계를 거쳐 아르테미시닌을 합성합니다.

생합성

아르테미시닌과 같은 세스퀴테르펜의 생합성은 세포질에서 이루어집니다. 이 경로는 식물 이소프레노이드 대사 경로에 속하며 세 가지 주요 단계로 나눌 수 있습니다: FPP가 형성됩니다. 아세트산에서 세스퀴테르펜이 합성된 다음 락톤화되어 아르테미시닌을 형성합니다. : FPP → 4,11-디엔 세스퀴테르펜 → 아르테미신산 → 디히드로아르테미신산 → 디옥시아르테미신산 과산화물 → 아르테미시닌. Artemisia annua 새싹, Artemisia annua 털뿌리 및 Artemisia annua rhizogenes Agrobacterium의 배양 시스템에서 수행되는 아르테미시닌 합성 기술은 산업 생산에 적용될 가능성이 매우 높습니다.

복용량

질병치료를 위한 복용량

① 말라리아 증상(생백말라리아, 클로로퀸 내성 열대열 말라리아 포함)을 조절하기 위해 아르테미시닌정 1.0g을 초회 시간, 6~8시간 후 0.5g, 2일차와 3일차에 각각 0.5g. 좌약 용량은 처음 600mg, 4시간 이후 600mg, 2일차와 3일차에 각각 400mg이다.

② 열대열대뇌말라리아, 아르테미시닌수현탁액은 1차 투여량 600mg을 근육주사하고, 2일차와 3일차에는 각각 150mg을 근육주사한다.

③ 전신홍반루푸스 또는 원판상홍반루푸스의 경우 1회 0.1g을 경구 복용하고, 첫 달에는 1일 2회, 1회 0.1g, 두 번째 달에는 1일 3회, 세 번째 달에는 0.1g을 경구 복용한다. g 매번, 하루에 4번.

직장 투여

1회 0.4-0.6g, 하루 0.8-1.2g.

심부 근육 주사

처음 200mg, 6~8시간 후 다시 100mg, 2일차와 3일차에 1회 100mg, 총 용량 500mg(심하지 않은 경우) 4일차) 100mg을 더 투여하세요. 3일 연속 사용, 1일 300mg을 근육주사, 총용량 900mg. 소아의 경우 위의 방법에 따라 3일 이내에 15mg/kg을 주사한다.

경구투여

처음 1g을 복용하고 6~8시간 후 0.5g을 복용하고 2일차와 3일차에 각각 0.5g을 복용하며 치료기간은 3일이며 총량은 2.5g이다. 소아의 경우 위의 방법에 따라 3일 이내에 15mg/kg을 복용한다.

부작용

1 가벼운 메스꺼움, 구토, 설사 등이 나타나는데, 치료하지 않으면 금방 정상으로 돌아올 수 있다.

2 주사 부위가 얕을 경우 국소적인 통증과 딱딱한 덩어리가 생기기 쉽습니다.

3 개별 환자는 일시적인 트랜스아미나제 상승과 경미한 발진을 경험할 수 있습니다.

4 임신 초기 여성은 주의해서 사용하세요.