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왜 세포의 단백질 분자가 제대로 접히지 않는가?
1960 년대 이후, 안펜슨은 다른 물질을 이용하지 않고 트랜스젠더 소 췌장리보핵산 효소를 복원한 실험 결과를 근거로' 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열에는 열역학적으로 안정된 천연 형태를 형성하는 데 필요한 모든 정보가 포함되어 있다' 는' 자조립 이론' 을 제시했다. 사람들은 단백질의 접힘 이론을 더욱 보완하고 확장했다. 안펜슨의' 자조립 열역학 가설' 은 이미 많은 체외 실험에 의해 증명되었다. 실제로 많은 단백질이 체외에서 트랜스젠더를 되돌릴 수 있다. 특히 분자량이 작은 단백질은 모든 단백질이 아니다. 그리고 특별한 환경적 요인으로 인해 단백질이 체내에서 접히는 것은 이와는 거리가 멀다.
단백질이 체내에 접히는 것은 종종 다른 보조인자의 참여와 함께 ATP 의 수해를 동반한다. 따라서 1987 에서 엘리스는 단백질 접힘의' 보조 조립 이론' 을 제안했다. 이것은 단백질의 접기가 열역학 과정일 뿐만 아니라 역학에 의해 분명히 제어된다는 것을 보여준다. 일부 아미노산 서열이 비슷한 단백질은 접는 구조가 다르고, 다른 아미노산 서열이 다른 단백질은 비슷한 구조를 가지고 있는 현상으로, 일부 학자들은 mRNA 의 2 차 구조가 유전 암호로 사용될 수 있다는 가설을 제시했다. 하지만 지금까지 이 가설은 아직 실험적인 증거가 없고, 순수한 수학의 논증 [3] 밖에 없다. 그렇다면 단백질의 아미노산 서열은 어떻게 공간 형태를 결정합니까? 연구원들은 이 문제에 대해 많은 훌륭한 일을 했지만, 지금까지 단백질의 접힘 메커니즘에 대한 우리의 인식은 완전하지 않았고, 심지어 어떤 면에서는 잘못된 관점도 있었다.
이 분야에서 중요한 공헌을 한 전형적인 연구 사례는 미국 C.B. anfinsen 팀이 소 췌장리보핵산 효소의 변성과 보복성에 대한 연구다. 소 췌장 리보 핵산 효소는 124 개의 아미노산 잔기를 함유하고 있으며, 8 개의 메르 캅토 쌍으로 4 쌍의 이황 결합을 형성한다. 효소 분자 중 8 개의 메르 캅토기가 4 쌍의 이황 결합을 형성하는 105 가지 가능한 방법을 계산할 수 있어 정량적 추정 복수와 재구성을 위한 지표를 제공한다. 온화한 알칼리성 조건 하에서, 8 무어의 농축 우레아와 대량의 메르 캅토 에탄올은 4 쌍의 이황 결합을 완전히 환원시킬 수 있으며, 전체 분자는 불규칙하게 말려지고 효소 분자가 변성된다. 우레아는 투석을 통해 제거된다. 유산소의 경우, 이황화 결합이 다시 형성되어 효소 분자가 완전히 보복된다. 이황 결합의 한 쌍의 메르 캅토 (메르 캅토) 는 자연계와 동일하며, 리 폴딩 된 분자는 천연 효소 결정과 동일한 X 선 회절 패턴을 가질 수 있으며, 효소 분자가 자발적으로 재접힐 수있을뿐만 아니라 리 폴딩 과정에서 105 가지 가능한 이황 결합 중 하나만 선택할 수 있음을 입증합니다.
이론적 모형 접기
프레임 모형 접기
(프레임 모델)
프레임 모델 [4] 단백질의 국부적 구상이 국부 아미노산 서열에 의존한다고 가정합니다. 폴리펩티드 체인 접기 과정의 초기 단계에서 불안정한 2 차 구조 단위가 빠르게 형성됩니다. "깜박임 클러스터" 라고 합니다. 그런 다음 이러한 보조 구조가 밀접하게 접촉하여 안정적인 보조 구조 프레임워크를 형성합니다. 마지막 2 차 구조 프레임워크가 서로 맞물려, 플루토늄 체인이 점차 수축되어 단백질의 3 차 구조를 형성한다. 이 모델은 작은 분자 단백질도 부분적으로 접힐 수 있다고 생각하는데, 이들 사이에 형성된 하위 도메인은 접힌 중간체의 중요한 구조라고 생각한다.
소수성 접기 모형 접기
(소수성 붕괴 모델)
소수성 접기 모델 [5] 에서 소수력은 단백질 접기 과정에서 결정적인 요소로 간주됩니다. 2 차 구조와 3 차 구조가 형성되기 전에 빠른 비특이적 소수성 붕괴가 먼저 발생한다.
매커니즘 접기
(확산-충돌-접착 모델)
이 모델은 단백질의 접힘이 확장 펩타이드 사슬의 여러 부위에서 시작되며, 이 부위에서 불안정한 2 차 구조 단위나 소수성 클러스터를 생성하는데, 주로 국부 서열의 진전이나 중간 거리 (3-4 개 잔기) 상호 작용을 통해 유지된다고 생각한다. 이들은 비특이적 브라운 운동으로 서로 확산, 충돌, 접착하여 큰 구조의 형성을 초래하여 안정성을 높인다. 추가 충돌은 소수성 핵과 2 차 구조를 가진 준 용융 구형 중간체의 구형 구조를 형성합니다. 구형 중간체는 천연 구조와 유사한 치밀하고, 타성이며, 고도로 정렬된 용융 구형 구조로 조정됩니다. 마지막으로, 비활성 고도로 질서 정연한 용융 구형 상태가 완전한 동적 자연 상태로 전환됩니다.
모형 접기 증가
(핵 응집 성장 모델)
이 모델에 따르면, 펩타이드 사슬의 한 영역은 "접힌 핵" 을 형성할 수 있으며, 이를 핵심으로 하여 전체 펩타이드 사슬을 계속 접은 다음 자연스러운 형태를 얻을 수 있습니다. 소위' 결정핵' 은 사실 특수한 아미노산 잔기가 형성한 자연 상호 작용과 비슷한 네트워크 구조다. 이러한 잔기는 비특이적 소수성 상호 작용에 의해 유지되는 것이 아니라 이성 상호 작용에 의해 밀접하게 쌓여 있다. 결정핵의 형성은 접는 초기 단계의 속도 제한 단계이다.
배치 모형 접기
(곡선 톱 퍼즐 모형)
이 모델의 중심 사상 [9] 은 폴리펩티드 체인이 여러 다른 경로를 따라 접힐 수 있고, 각 경로를 따라 접는 과정에서 자연 구조가 점점 더 많아지고, 결국 자연형태를 형성하고, 각 경로를 따라 접는 속도가 더 빠르다는 것이다. 단일 채널 접기 방법보다 폴리펩티드 체인이 더 빠릅니다. 한편, 외부 생리 생화학 환경의 미세한 변화나 돌연변이 등은 단일 접기 경로에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 여러 경로가 있는 접기 모드의 경우 이러한 변경 사항은 한 접기 경로에는 영향을 줄 수 있지만 다른 접기 경로에는 영향을 주지 않으므로 폴리펩티드 체인의 접기를 전체적으로 방해하지 않습니다. 이러한 요소로 인해 많은 변화가 발생하여 폴리펩티드 체인의 접기에 근본적으로 영향을 주지 않는 한.
격자 모형 접기
격자 모델 (HP 모델) 은 Dill 등이 1989 에서 처음 제안한 것입니다. 래스터 모형은 2 차원 모형과 3 차원 모형으로 나눌 수 있습니다. 2d 메쉬 모형은 평면 공간에서 단위 길이를 생성하는 직교 메쉬입니다. 각 아미노산 분자는 이 격자의 교차점에 순차적으로 배치되고, 시퀀스에 인접한 아미노산 분자는 격자에서 인접해야 합니다. 즉, 격자 모델에서 인접한 아미노산 분자 사이의 거리는 1 입니다. 그러나 메시의 각 교차점에 최대 하나의 아미노산 분자를 배치할 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 시퀀스의 아미노산 분자 중 하나가 이미 이 위치에 배치되었다면 후속 아미노산 분자는 더 이상 이 그리드에 놓을 수 없습니다. 아미노산 분자를 배치하는 과정에서 현재 배치된 아미노산 분자의 위치가 없다면 구성이 불합리하여 재배치해야 한다. 3d 메쉬 모형은 2d 메쉬 모형과 유사하며 3d 공간에서 생성된 단위 길이의 3d 메쉬입니다. 아미노산 분자는 2 차원 격자 모델과 동일한 방식으로 격자에 배치됩니다. 그러나 2 차원 격자 모델에서는 시퀀스의 처음 두 아미노산 분자를 제외한 세 가지 방향만 선택할 수 있습니다. 3 차원 격자 모델에서는 복잡성이 훨씬 높고 선택할 수 있는 5 가지 방향이 있습니다.
분자 반려자 접기
1978 기간 동안 Laskey 는 세포핵-핵에 산성 단백질이 있을 때만 그룹단백질과 DNA 를 핵소체로 조립할 수 있다는 것을 발견했다. 그렇지 않으면 침전이 일어난다. 이를 바탕으로 라스키는 이를 "분자 파트너" 라고 부른다. 분자 반려자는 단백질 [10, 1 1] 을 가리키며, 다른 단백질의 불안정한 형태를 결합하고 안정시켜 통제된 결합과 방출을 통해 새로운 폴리펩티드 사슬의 접힘, 중합체의 조립 또는 분해, 세포기 단백질을 촉진한다. 분자 반려자는 기능적으로 정의되며, 이 기능을 가진 모든 단백질은 분자 반려자이며, 그들의 구조는 완전히 다를 수 있다. 이 개념은 이미 많은 단백질로 확장되었으며, 현재 감정된 분자 배우자는 주로 세 가지 매우 보수적인 단백질 가족 [12]: 스트레스 90 가족, 스트레스 70 가족, 스트레스 60 가족에 속한다. 그 중 stress 60 가족은 진핵생물의 미토콘드리아 (포유류는 Hsp58 이라고 함) 와 엽록체 (cpn60 이라고 함) 에 존재하며, 원핵생물의 세포질에는 GroEL 이라고 불린다.
접는다는 뜻입니다
단백질 접기 메커니즘의 천명은 생명의 두 번째 유전자 코드를 밝혀낼 것이다. 이것이 그것의 이론적 의미다. 단백질 접힘의 좁은 정의는 단백질의 특정 3 차원 공간 구조의 형성 규칙과 안정성 및 생물학적 활성과의 관계를 연구하는 것이다. 개념적으로 열역학과 역학 문제가 있습니다. 체외 및 세포 내 단백질 접힘 문제; 이론 연구와 실험 연구의 문제가 있다. 여기서 가장 근본적인 과학적 문제는 폴리펩티드 사슬의 1 차 구조가 공간 구조를 결정하는 방법입니다. 전자가 후자를 결정했기 때문에 초급 구조와 공간 구조 사이에는 일정한 관계가 있어야 한다. 뉴클레오티드가' 삼중 암호' 를 통해 아미노산 서열을 결정하는 것과 같은 암호 세트가 있습니까? 어떤 사람들은 이런 1 급 구조가 공간 구조를 결정한다는 가정 비밀번호를' 제 2 유전 암호' 라고 부른다.
만약' 삼중암호' 가 이미 해독되었지만 실제로는 명코드로 바뀌었다면,' 제 2 유전암호' 를 해독하는 것은 단백질 접힘 문제에 대한 가장 직접적인 이론해법이며, 이것은 단백질 연구에서 마지막으로 풀리지 않은 수수께끼 중 하나이다. (알버트 아인슈타인, Northern Exposure (미국 TV 드라마), 과학명언) 단백질 구조 예측은 이론적 열역학 문제입니다. 그것은 측정된 단백질 1 급 서열에 근거하여 안핀슨의 원리에 의해 결정된 특정 공간 구조를 예측한다. 단백질의 아미노산 서열, 특히 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 측정하는 것은 이제 거의 일상적인 기술이 되었다. 아미노산 서열은' 삼중 암호' 를 근거로 상호 보완적인 DNA(cDNA) 서열에서 도출할 수 있다. 지난 세기에 획기적인 발전을 이룩한 분자 생물학 기술은 단백질 1 급 구조의 확정을 크게 가속화했다. 현재 단백질 데이터베이스에는 약10.7 만 개의 단백질이 있지만, 공간 구조에서 확인된 단백질은10/0.2 만 개 정도밖에 되지 않습니다. 그 중 상당수는 매우 유사한 동원단백질인데, 정말 다른 단백질은1입니다. 인간 게놈 프로젝트가 순조롭게 완료되고 인간 DNA 의 전체 서열이 해석됨에 따라 단백질 1 급 구조의 데이터 증가는 폭발적으로 증가할 수밖에 없고, 공간 구조 측정의 속도는 훨씬 뒤떨어져 있으며, 둘 사이에 더 큰 거리가 있을 수 있으므로 단백질 구조에 대한 예측이 더욱 필요하다.
전경이 접히다
또한 다음과 같은 중요한 잠재적 응용 프로그램 전망도 있습니다.
봉입체 리 폴딩 접기
▲ DNA 재조합 기술을 이용하여 외원 유전자를 숙주 세포에 도입할 수 있다. 그러나, 재조합 유전자의 표현 산물은 종종 비활성 및 불용성 봉입체를 형성한다. 접기 메커니즘의 천명은 봉입체의 보복성에 큰 도움이 될 것이다.
손으로 디자인한 단백질 접힘
▲DNA 재조합과 폴리펩티드 합성 기술의 발전으로 우리는 자신의 뜻에 따라 더 긴 폴리펩티드 사슬을 설계할 수 있게 되었다. 하지만 우리는 이 폴리펩티드가 어떤 모양으로 접히는지 알 수 없기 때문에, 자신의 뜻에 따라 특정 기능을 가진 단백질을 설계할 수 없다. (알버트 아인슈타인, Northern Exposure (미국 TV 드라마), 성공명언)
병을 일으키는 메커니즘을 찾아 접다.
▲ 할모병, 광우병 (BSE), 전염성 해면상 뇌증 (CJD), 근위축측색경화 (ALS), 파킨슨병과 같은 많은 질병들은 세포의 중요한 단백질 돌연변이로 인해 단백질이 모이거나 잘못 접히게 된다. 따라서 단백질 접힘과 잘못된 접힘 사이의 관계를 깊이 이해하면 이러한 질병의 발병 메커니즘을 명확히 하고 치료법을 찾는 데 큰 도움이 될 것이다.
단백질 기능 접힘 공개
▲ 게놈 서열이 발달하면서 우리는 대량의 단백질 서열을 얻었고, 구조 정보를 얻는 것은 그들의 생물학적 기능을 밝히는 데 매우 중요하다. 기존 수단 (X-레이 결정체 회절, MRI, 전자현미경) 이 단백질의 구조를 결정하는 데 오랜 시간이 걸리기 때문에 구조분석의 발걸음은 이미 새로운 단백질을 발견하는 발걸음보다 뒤떨어졌다. 그러나 구조 예측 방법은 빠르지만 신뢰성은 높지 않다. 단백질 구조를 유지하고 단백질 접기를 구동하는 물리적, 화학적 요인에 대해 더 잘 이해할 수 있어야 이 방법을 근본적으로 개선할 수 있다. 또한 단백질 상호 작용과 리간드-단백질 상호 작용의 구조-효과 관계에 대한 우리의 연구도 단백질 접힘 메커니즘의 천명에 달려 있다.
단백질 접힘
유전자 돌연변이로 인한 단백질 분자 중 단 하나의 아미노산 잔기의 변화만이 질병을 일으킬 수 있다는 것을 이미 알고 있다. 이른바' 분자질환' 은 지중해 낫상 세포성 빈혈과 같은 것으로 알려져 있다. 헤모글로빈 분자 중 여섯 번째 글루타메이트 돌연변이가 티로신으로 인해 발생한다. 단백질 분자의 아미노산 서열은 변하지 않았지만, 그 구조나 구상도 병을 일으켜' 구상병' 이나' 접는 병' 이라고 부른다.
광우병은 프리온이라는 단백질 감염으로 인한 것으로 잘 알려져 있다. 이 단백질도 사람을 감염시켜 신경계 질환을 일으킬 수 있다. 정상적인 생물에서 프리온은 정상적인 신경 활동에 필요한 단백질이며, 치병성 프리온의 1 차 구조는 정상 프리온과 정확히 동일하지만 공간 구조는 다릅니다. 이 질병에 대한 연구는 많은 기본적인 생물학적 문제를 포함한다. 1 급 구조가 같은 단백질이 다른 공간 구조를 갖는 이유는 무엇입니까? 이것은 안펜슨의 원칙과 일치하지 않습니까? 분명히 단백질의 에너지와 안정성에 문제가 있다.
단백질 구조의 변화는 서열의 변화에서 비롯된 것으로 여겨지고, 서열의 변화는 유전자의 변화에서 비롯되며, 생명정보는 핵산에서 단백질로 전달된다. 치병성 프리온 정보는 노벨상 수상자인 프루시나가 유전자 변화가 아니라는 것을 증명했다. 치병성 단백질 프리온은 단백질 분자 간의 상호 작용을 통해 정상적인 단백질 프리온을 치병성 접힘 상태로 만들어 감염시킵니다! 이 상호 작용의 성격과 메커니즘은 무엇입니까? 접는 상태만 바꾸는 분자가 어떻게 심각한 질병을 일으킬 수 있습니까? 이러한 문제들은 전통적인 개념으로 원만하게 해석할 수 없어 과학계에서 격렬한 논쟁을 불러일으켰고 관련 연구의 강도와 경쟁력도 크게 높아졌다.
알츠하이머병, 낭성 섬유화, 가족성 고 콜레스테롤혈증, 가족성 전분변성, 일부 종양, 백내장 등 단백질 이상 접힘으로 인한 기타 질병. 분자 반려자가 단백질 접기에서 중요한 역할을 하기 때문에, 분자 반려자 자체의 돌연변이는 분명히 단백질 접힘 이상을 일으켜 접는 병을 일으킬 수 있다. 단백질 접힘 연구가 깊어짐에 따라, 사람들은 더 많은 진정한 발병 원인과 더 표적화된 치료법을 발견하고 보다 효과적인 약을 설계할 수 있다. (윌리엄 셰익스피어, 햄릿, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질, 단백질) 이제 일부 작은 분자들이 리간드로 세포를 통과해 돌연변이 단백질과 결합시켜 전투능력을 상실한 돌연변이 단백질을' 단백질 품질 관리 시스템',' 부상작전' 에서 탈출할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이 작은 분자는' 약물 분자 반려자' 라고 불리며' 접는 병' 을 치료하는 신약이 될 것으로 예상된다. 신생펩티드의 접힘 문제 또는 단백질 접힘 문제는 중요한 과학적 의의가 있을 뿐만 아니라, 상술한 의학 응용 외에 생물공학에서도 중요한 응용가치를 가지고 있다. 유전공학과 단백질공학은 이미 수십억 달러 상당의 대산업으로 발전하여 2 1 세기에 들어서면 더 큰 발전을 이룰 것이다. 하지만 현재 자주 겪는 어려움은 외원 DNA 를 단순한 미생물 세포에 도입해 합성된 다다다진사슬이 종종 생체 활성 단백질로 제대로 접혀 불용성 봉입체를 형성하거나 분해되는 경우가 많다는 점이다. 이' 병목' 문제의 철저한 해결은 새로운 플루토늄 체인 접힘에 대해 더 많이 알아야 한다.