흑색종에서 다브라페닙과 트라메티닙 병용요법의 효능 및 안전성에 관한 연구

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9월 2일 "New England Journal of Medicine"에는 다음과 같은 기사가 게재되었습니다. 이중 표적 수술 후 보조 요법 1년 후에는 재발을 지연시킬 수 있을 뿐만 아니라 장기 무재발 환자의 비율도 증가시킬 수 있습니다. 아직 도달하지 않은 환자의 절반은 재발이 없으며 장기적인 독성 부작용을 가져오지 않습니다. COMBI-AD 연구에서는 3기 절제 가능한 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이 흑색종에 대한 보조 치료제로서 다브라페닙과 트라메티닙의 병용요법의 효능과 안전성이 입증되었습니다.

연구 배경:

국내외 고위험 절제 가능 흑색종 환자에게 다브라페닙과 트라메티닙 병용요법은 수술 후 표준 보조치료법이다. COMBI-AD 연구는 흑색종 환자의 이중표적 보조요법 1년 후 장기 무재발 생존율을 검증하기 위해 5년 추적 데이터를 분석했다.

연구 방법:

COMBI-AD 연구에는 외과적 절제술을 받은 3기 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이 흑색종 환자 870명이 등록되었으며 무작위로 이중 표적 치료군과 대조군으로 나뉘었습니다. 치료군(438건)은 경구용 다브라페닙(150mg, 1일 2회)과 트라메티닙(2mg, 1일 1회)을 1년 동안 투여받았고, 대조군(432건)은 2개의 상응하는 위약을 투여받았다. 1차 평가변수는 무재발 생존기간(RFS)이었습니다. 구체적인 연구 설계는 그림 1에 나와 있습니다. 다브라페닙과 트라메티닙을 병용한 경우 중앙 추적기간은 60개월이었으며, 마지막 환자는 2015년 12월에 이중표적 또는 위약을 마지막으로 투여받았다.

그림 1. COMBI-AD 연구 설계

연구 결과:

ITT 모집단을 대상으로 한 RFS 평가 결과는 그림 2에 나와 있으며, 다브라페닙과 트라메티드 네프론군에서는 5년 RFS율이 52%(95% CI, 48%-58%)였고, 위약군에서는 5년 RFS율이 36%(95% CI, 32%-41%)였다. ) 3년과 4년을 합산하면 RFS 요율로 판단하면 혜택이 정체기에 접어들었음을 나타냅니다. 중앙값 RFS로 보면 이중표적 치료군은 아직 NR(95% CI, 47.9~NR)에 도달하지 못한 반면, 위약군은 16.6개월(95% CI, 12.7~22.1)이다. 위약에 비해 재발 또는 사망 위험이 49% 감소했습니다(위험 비율 0.51, 95% CI, 0.42-0.61). 더욱이, 이중 표적 치료군은 모든 하위군에서 RFS 이점을 보여주었습니다(그림 3 참조).

그림 2. ITT 모집단의 RFS 평가 결과

그림 3. 다양한 하위 그룹의 재발 또는 사망 위험 비율에 대한 포레스트 플롯

연구 결론:

3상 임상 연구 COMBI-AD의 5년 분석에서, 트라메티닙과 결합된 보조제 다브라페닙을 1년간 투여한 결과 BRAF V600E를 절제한 3기 흑색종 환자의 경우 장기적으로 절제되지 않은 것으로 나타났습니다. V600K 돌연변이. 재발 생존, 원격 전이가 오래 지속되지 않고 명백한 장기 독성 및 부작용이 없습니다. ?

Si Lu 교수의 코멘트:

객원 해설자

주치의, 박사 지도교수 Si Lu

북경대학교 암병원 주치의

"흑색종 진단 및 치료를 위한 CSCO 지침" 작성자

"면역관문 억제제 관련 독성 관리를 위한 CSCO 지침" 작성자

CSCO 흑색종 전문위원회 부회장 위원장

CSCO 신경종양위원회 부회장

베이징 메디컬 어워드 재단 뇌전이 위원회 부회장

CSCO 희귀종양 전문위원회 상임위원

CSCO 청소년 전문위원회 상임위원

CSCO 환자교육 전문위원회 상임위원

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CSCO 면역치료 특별위원회 위원 "Journal of Oncology" 젊은 편집자 "임상 암 연구" 리뷰어 부편집장

주로 임상 및 중개 의학 연구에 종사 흑색종 및 비뇨기과 종양에 대해. 40편 이상의 논문을 발표했고, 20편 이상의 SCI 논문을 제1저자 또는 교신저자로 게재했으며 총 영향력 지수는 거의 200점에 달하며 단일 논문에 대한 최고 인용 횟수는 372회입니다. 국제 흑색종 컨퍼런스 10편 이상. 3권의 편집에 참여했습니다. 6개 국가 및 지방자금을 유치하였습니다. 4개의 주 및 장관급 과학기술 진보상을 수상했습니다. 1 국립암센터 연구논문 특별상.

전문가 의견

1. NEJM은 이중 표적 보조제 요법에 대한 5년 분석을 발표하여 상당한 장기적 이점과 우수한 안전성을 보여주었습니다.

높음 IIB기 이상의 멜라닌 종양은 수술 후 재발 위험이 더 높으며, BRAF 돌연변이가 있는 환자는 BRAF 야생형 종양 환자보다 재발 위험이 더 높고 예후가 더 나쁠 수 있습니다. 표준화된 보조치료가 이러한 상황을 개선할 것으로 기대되며, 치료의 중장기적 이익과 안전성이 매우 중요합니다.

1. COMBI-AD 연구의 5년 효능 분석에서는 장기적인 이점이 더 유의미한 것으로 나타났습니다

가장 긴 기간 동안의 COMBI-AD 5년 분석에서 다브라페닙과 트라메티닙을 병용한 보조제 치료에서, 중앙값 60개월의 추적관찰 후, 중앙값 RFS는 아직 도달하지 않았으며, 이익은 안정기에 들어갔습니다. 3, 4, 5년 RFS 요율에 대해 알아보세요. 이전 연구에서는 III기 흑색종의 대부분의 재발이 수술 후 첫 3년 내에 발생하는 것으로 나타났습니다. COMBI-AD 연구에서는 이중표적치료가 재발을 지연시킬 수 있을 뿐만 아니라 장기간 무재발 환자의 비율을 높일 수 있다는 결과가 매우 흥미롭다.

COMBI-AD 연구의 OS 사건 수는 아직 사전 설정된 값에 도달하지 않았으며 연구에 Weibull 혼합 치료율 모델이 사용된 것으로 확인됩니다. 모델은 퇴원 후 치료에 영향을 받지 않는 무재발 생존율 평가를 통해 장기 생존율을 분석한다. 이르면 2018년에 발표된 모델 분석 결과에서는 이중 표적의 치료 가능성이 54%로 예측됐다. 앞으로도 보고되는 이중표적 보조요법의 전반적인 생존 결과에 항상 주목하겠습니다.

2. COMBI-AD 연구의 5년간 안전성 분석은 관리 및 통제가 더 쉽다

New England Journal에 게재된 결과에는 최신 안전성 분석이 없습니다. 추적 기간 동안 이중 표적 치료를 계속 받은 환자는 없었습니다. 이중 표적 이상 사례의 대부분은 첫 1년 치료 기간 내에 발생했으며 거의 ​​모든 이중 표적 이상 사례는 일시적이었고 다음 방법으로 해결될 수 있었습니다. 약을 중단합니다. 중국 환자에게 적합한 이중표적요법의 표준적인 이상반응 관리에 대해서는 여전히 더 많은 연구가 필요합니다.

2. 연구는 생각과 미래 전망을 제시합니다

1. 임상 연구 결과가 현실 세계에서 재현될 수 있습니까?

COMBI-AD, CheckMate238, KEYNOTE-054 등 여러 국제 흑색종 보조요법 연구에서는 림프절 절제술 완료가 포함 기준으로 제시됐다. 그러나 최신 MSLT-II 및 DeCOG 연구 결과에 따르면, 감시림프절 양성 환자의 경우 즉각적인 절제나 국소 림프절의 면밀한 모니터링을 고려할 수 있으나, 중국 환자의 경우 브레슬로 침윤이 깊고 궤양의 비율이 높기 때문에 이후 림프절 절제를 포기할 수 있는지에 대한 논란이 여전히 남아있다. 감시 림프절이 양성입니다. 현재 림프절 절제술 유무에 따른 보조 요법의 이점 차이를 분석한 데이터는 없습니다. 여러 국제 보조 요법 연구 결과가 현실 세계에서 재현될 수 있는지 판단하기 어렵습니다. 중국의 보조요법에 대한 표준화된 경로를 탐색하기 위해 연습합니다.

2. 위약군도 정체기를 보였습니다. 후속 치료의 영향 때문인가요?

5년 간의 추적 관찰 결과, 두 표적 모두에서 효과가 나타났습니다. 치료군과 위약대조군은 정체기 동안 그룹을 떠난 후 치료를 받는 비율이 위약대조군에 비해 현저히 낮았다. 이후 위약군은 면역치료(항-PD-1+항-CTLA-4와 결합된 이중면역 포함)를 받았는데 비율은 각각 26%와 28%로 유사했기 때문에 후속 면역치료가 종양 형성을 촉진하는 데 도움이 되는지 여부는 알 수 없습니다. 고원 단계. 전체적으로, 다양한 보조 치료법을 합리적으로 배치하면 중국 흑색종 환자에게 더 많은 이점을 가져올 수 있습니다.

3. 하위 그룹별로 혜택이 동일하지 않음

하위 그룹별 RFS 분석 결과를 자세히 살펴보면 이중 표적 요법의 모든 환자 하위 그룹에서 혜택이 나타났습니다. RFS 치료는 AJCC-7의 서로 다른 하위군에서의 이중표적치료가 위약군에 비해 무재발 생존기간이 더 길고, 재발 또는 사망 위험률이 IIIC>IIIB>IIIA로 감소한다는 사실에 근거하여, 단계가 늦어질수록 이점이 더 분명해질 것 같습니다.

3. 요약

COMBI-AD 연구 결과에 따르면, 다브라페닙과 트라메티닙의 병용요법은 국내 최초로 BRAF V600 변이 흑색종의 보조치료제로 승인됐다. 는 2020년 CSCO 가이드라인의 피부 흑색종 보조 치료에 대한 레벨 I 권장 사항에 포함되어 있습니다. 이중 표적 보조 요법이 III기 BRAF 돌연변이가 있는 더 많은 환자에게 더 많은 치료 희망을 가져다 줄 것으로 예상됩니다.