지도부딘 캡슐의 약리학 및 독성학

약리학적 효과: 지도부딘은 천연 티미딘 뉴클레오사이드의 합성 유사체로, 3'-하이드록실 그룹(-OH)이 아지드 그룹(-N3)으로 대체되었습니다. 세포 내에서 지도부딘은 효소에 의해 활성 대사체인 지도부딘 5'-삼인산(AztTP)으로 전환됩니다. AztTP는 천연 기질인 데옥시티미딘 5'-트리포스페이트(dTTP)를 경쟁적으로 활용하고 바이러스 DNA를 삽입함으로써 HIV 역전사효소를 억제합니다. 내장된 뉴클레오시드 유사체에서 3-하이드록실 그룹의 결실은 DNA 사슬 연장에 필요한 5'-3' 포스포디에스테르 결합의 형성을 차단하여 바이러스 DNA 합성을 종료시킵니다. 활성 대사산물인 AztTP는 세포 DNA 폴리머라제-α와 미토콘드리아 폴리머라제-γ의 약한 억제제이기도 하며, 시험관 내에서 배양된 세포의 DNA에 내장되어 있는 것으로 보고되었습니다. 독성 연구: 반복 투여 독성: 쥐에게 이 제품을 500mg/kg/일의 용량(혈액 농도는 임상 용량의 100배에 해당)으로 6개월 동안 지속적으로 공급했을 때 동물에게 빈혈이 발생했습니다. 원숭이에게 이 제품을 3개월 또는 6개월 동안 지속적으로 투여했습니다. 34-300mg/kg/일 그룹의 동물에서는 투여 6개월 후에 골수 변화와 말초 적혈구 형태의 약간의 변화가 나타났습니다. 유전 독성: Zidovudine은 마우스 5178Y/K/- 림프구에 돌연변이를 일으키고, 시험관 내 세포 형질전환 테스트 결과는 양성입니다. 시험관 내에서 배양된 인간 림프구에 여러 번 투여한 경우 핵 테스트 결과가 양성이었습니다. . 단회 투여 후 쥐의 세포유전학적 검사는 음성이었습니다. 생식 독성: 수컷 및 암컷 랫드에게 이 제품을 일반적인 성인 용량의 7배(체표면적 기준)로 투여했을 때 수태율(수태율)에 영향이 없었습니다. 500mg/kg/일을 투여한 쥐와 토끼에서는 기형 유발 효과가 관찰되지 않았습니다. 이 제품을 150mg/kg/일 또는 450mg/kg/일로 투여한 쥐는 태아 흡수 증가로 나타나는 배아독성을 유발할 수 있습니다. 이 시험에서 쥐의 최고 혈장 농도는 권장 임상 용량(4시간마다 100mg)을 투여한 사람 혈장의 항정 상태 최고 농도의 66~226배였으며, 토끼의 경우 12~87배였습니다. 이 제품을 투여하면 체외 수정된 마우스 난세포에서 배반포 형성이 용량 의존적으로 감소했습니다. 또 다른 최기형성 테스트에서 쥐에게 이 제품을 3000mg/kg/일(쥐의 50% 치사량인 3683mg/kg에 가깝습니다)로 투여했는데, 그 결과 상당한 모체 독성이 발생하고 태아 기형이 증가했습니다. 이 용량의 최고 혈장 농도는 사람 혈액 내 최고 농도의 350배입니다(AUC는 사람에게 매일 600mg을 투여했을 때보다 약 300배 더 높습니다). 이 시험에서 600mg/kg 미만의 용량에서는 기형 유발 효과가 발견되지 않았습니다. /낮. HIV에 감염된 임산부를 대상으로 한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서, 이 제품과 위약을 투여받은 산모에게서 태어난 유아의 선천성 기형 발생률은 비슷했습니다. 발암성: 생쥐와 쥐에게 각각 이 제품을 3회 투여했습니다(각 그룹당 암컷 60명, 수컷 60명). 쥐의 경우 초기 용량은 30, 60, 120mg/kg/일이었고, 쥐의 경우 80mg/kg입니다. 220, 600 mg/kg/day 투여 90일 후, 쥐의 빈혈로 인해 복용량을 20, 30, 40 mg/kg/day로 감량하였습니다. 91일 투여 후 /kg/일, 279일 후 300mg/kg/일로 떨어졌습니다. 마우스 실험에서 19개월 후 고용량군에서는 7마리에서 질 종양(비전이성 편평세포암종 5마리, 편평세포유두종 1마리, 편평폴립 1마리)이 발생한 반면, 중용량군에서는 7마리에서 질 종양이 발생했습니다. 질 종양. 한 동물은 질에 후기 발병 편평 세포 유두종이 발생했습니다. 저용량 투여군의 동물에서는 질 종양이 발견되지 않았습니다. 두 동물의 성별 모두에서 다른 종양은 발견되지 않았습니다. 종양을 유발한 용량에서 마우스와 랫트의 약물 노출(AUC로 측정)은 임상적으로 권장되는 용량(4시간마다 100mg)의 인간 노출의 각각 3배 및 24배였습니다. 두 가지 특정 발암성 테스트도 생쥐에서 수행되었습니다. 한 시험에서, 어미 쥐에게 임신 10일부터 분만 및 수유까지 이 제품을 20 또는 40mg/kg/일 투여했고, 새끼에게는 산후 24개월까지 계속 투여했습니다. 이 시험에서 지도부딘에 대한 노출은 임상적으로 권장되는 용량에서 인간 노출의 약 3배였습니다. 투여 24개월 후 질 종양(자손 생쥐에서) 발생률이 증가했지만 간, 폐 등 다른 장기의 종양 발생률 증가는 나타나지 않았습니다.

이러한 발견은 경구 투여 후 생쥐를 대상으로 한 표준 발암성 연구와 일치합니다. 두 번째 실험에서, 임신한 쥐에게 12~18일에 지도부딘의 최대 허용 용량인 12.5mg/일 또는 25mg/일(임신하지 않은 체중 기준, 완전 임신 기준으로 약 1000mg/kg)을 투여했습니다. (약 450mg/kgJ) 그 결과, 고용량군에서 폐암, 간암, 여성 생식기 종양의 발생률이 증가했습니다. 설치류 발암성 연구 결과가 인간 종양 발달에 대해 얼마나 예측 가능한지는 불분명합니다.